我的大女兒小時候是個好奇寶寶,她最常說的話是“為什麼?”。我為了當個好媽媽,總是很努力地回答她的問題,滿足她的好奇心。有一次她問我一個我答不上來的問題。我不記得問題的內容,卻記得三、四歲的她,不願放棄,一直窮問不捨。我終於說,「珉珉,事情就是這樣子的,沒有什麼為什麼。」沒想到,她“勸告”我說:「媽媽,這個世界上,每件事情都有一個為什麼。」在那一刻,我不能自主的為這個乳臭未乾的小丫頭充滿哲理的話感到做媽媽的驕傲。她說的沒錯;萬物穹蒼皆有始,這世界上,每件事物都應該有合理的解釋。

我發現自己常常回答病人說,“我們不知道為什麼你會得到這個癌症”;“我們不知道為什麼你的癌症轉移到遠端”;“我們不知道為什麼你的癌症對化學治療沒有反應”。這些病人常問的問題,我都無以言對。當然,我還從來沒碰到過病人問我為什麼他對化學治療的反應特別良好。如果真有病人這樣問了,我的誠實、誠懇的答案也是“我不知道為什麼…”。這樣的告白,一定令許多病人震驚和失望。的確在醫學科技高度發展的今天,雖然我們對癌症治療有了長足的進步,多數時候,我們是以所謂的“實證醫學(evidence base medicine)”為根據選擇治療。實證醫學通常是依據大型臨床實驗比較實驗組(新藥,或新多重化療組合)與對照組(標準治療,standard of care)。若是實驗組的結果超越對照組,並且達到統計學上的意義,實驗組的治療方式就有可能變成新的標準治療。這些醫學實證常常是“know what”,但是“don’t know how or why”。比方說,我們建議第二至三期非小細胞型肺癌(stage II-III non-small cell lung cancer)的病人手術後接受預防性化學治療(adjuvant chemotherapy),因為經驗證據告訴我們這些病人有高達~40-85%的復發轉移的機率;而幾個大規模的第三階段臨床實驗(phase III clinical trials)證實化學治療能減低~5-15%肺癌轉移的機率。雖然第一期肺癌也有高達20-40%的復發轉移機率,這些臨床實驗卻發現化療對一期肺癌並沒有達到有統計意義的降低癌症轉移機率。我的女兒大概不會放過我這個問題,為什麼這件事情會是這個樣子的呢?

癌症的分期是根據長時間收集巨大資料分析的結果,以提供醫療照顧上的“共通的語言”(也就是甲醫師和乙醫師在分析同一病例時,不會各說各話);預測預後;並且指導治療的方案。對非小細胞肺癌而言,它的分期非常倚重於腫瘤是否能以手術成功切除;因為最有可能治癒肺癌的方式,是完整的外科切除術。而癌症發展的過程是漸進的(continuum) ,不是跳階式的。再怎麼科學理性的方法或程式,把癌症做跳階式的分期,總不免模糊了對癌病機轉的有效了解。為什麼同樣的肺癌,小於四公分的一組對化學治療得不到益處, 大於四公分化學治療則可能會有降低復發的效率?這是很令人難以適懷的無解的問題,卻是所謂的根據實證醫學所衍生的治療建議結論。這樣的看似振振有詞的實證醫學(evidence base),卻令人困惑不安(not knowing how and why)的情況,常常鼓困擾著我。

今天很熱門的癌症標靶治療大約在二十世紀與二十一世紀交接之際萌芽。幾個改變癌症預後命運的重要標靶藥物,都在那段時間通過美國食品藥物管理局的核准;例如治療淋巴瘤的rituximab,治療乳癌的trastuzumab (Herceptin),治療慢性骨髓性白血病的imatinib (gleevec)。這些傲人的成功範例中,最令人驚嘆的是慢性骨髓性白血病,從平均存活期只有三、四年時間,到長期存活;因為 imatinib 很精準的射中慢性骨髓性白血病的阿契里斯腳踝肌腱(Achilles tendon),而小兵立大功地癱倒這個癌症巨人。這是癌症醫學史最成功的“精準醫學(precision medicine)”範例。

慢性骨髓性白血病是我從醫學生時代就很著迷的一個病。醫學上沒有任何其他癌症的病理機轉像這個病這樣清晰有序的。在我兩歲那一年,1960 年,賓州醫學院的Peter Nowell 及 Fox Chase 癌症中心的 David Hungerford 描述慢性骨髓性白血病病人的第22對染色體特別短。因為這兩個醫療研究機構都在費城(Philadelphia),所以這個縮短的第22對染色體就被稱為“費城染色體(Philadelphia chromosome)”。因為當時的研究染色體的方法較簡略,費城染色體的成因並不清楚。一直要到1973那年(我15歲了),芝加哥大學的Janet Rowley應用染色分節(banding)技術,才發現費城染色體是因為第9對和第22對染色體的尾端一段互換(translocation)的結果。因為第22對染色體給的段落比接受的段落長,所以造成第22對染色體變短了。接下來的10-15年時間(1980s;我二十多歲了),發現這個染色體的重組造成一個複合基因-bcr/abl。Bcr原屬於第22對染色體,abl原屬於第9對染色體。這個bcr/abl複合基因所製造的複合蛋白質是慢性骨髓性白血病的肇因。1990s末期(我四十歲了),Dr. Brian Druker 與Dr. Charles Sawyers發現小分子STI-571(後來命名為imatinib, gleevec)能非常有效的抑制bcr/abl陽性的血球細胞的繁殖。很快地,大型臨床實驗證實imatinib 的奇蹟般的效果;2001年(我42歲了),正式通過美國食品藥物管理局核准上市。從發現費城染色體到精準醫療上市(precision medical care)整整是40年時間(從我兩歲到42歲)!

Dr. Bernard Weinstein 在2002年發表一個很有趣的見解,他說癌細胞有個腫瘤基因癮(oncogene addiction)。一個成癮的人是有弱點的。如果他的上癮物被拿走了,他就會完全癱瘓,像是阿契里斯的腳踝肌腱被射傷一般。慢性骨髓性白血病標靶治療的空前勝利正印證了他的理論;因為慢性骨髓性白血病的癌細胞對bcr/abl蛋白質成癮,也所幸多數病例清一色的只有這個癮,所以imatinib的療效將近百分之百。其他的癌症也有“腫瘤基因癮”,但是變異多端,壓抑了一個腫瘤基因,雖然能有效的控制病情;但是過了幾個月後,其他的腫瘤基因就活躍起來,造成病情的惡化。很明顯的例子是台灣腫瘤界很熟悉的非小細胞肺癌對iressa 或 tarceva 的療效通常只有十個月左右,因為肺癌細胞轉變依賴不同的腫瘤基因,或是產生新的基因突變,而導致對 iressa 和 tarceva的抗藥。我們終於不僅是知道“what”,也知道“how and why”這些藥在那些狀況下有效,以及為什麼後來會失效。

在二十世紀進入二十一世紀的交接,基因科學技術突飛猛進;從DNA 到RNA,甚至基因外( epigenetics)的研究,我們在很快速地累積知識,終於慢慢可以講出一個比較完整的癌症的故事-為什麼一個正常細胞“誤入歧途”,結了“腫瘤基因癮”,變成生長失控的癌細胞。我終於可以回答病人的某些問題。我相信我不需要再等四十年才會見證另一個類似imatinib這樣的癌症醫學史重大勝利。

精準醫學〈precision medicine〉的時代已經來臨。然而它的生根落實,仍然是要植基在嚴謹的實證醫學的科學研究架構上。我拭目以待精準醫學帶領我們到癌症治療的新高峰!

 

胡涵婷   10/10/2013  Boston

 

 

 

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